據傳該廟係創建於蔣毓英任台灣知府時,在創建初建築規模宏大,壯麗工巧,雖經過二次世界大戰,美軍轟炸台灣的戰亂,但廟仍然無受損失,直至民國五十八年,台南市政府為開闢協進街 ( 現金華路四段 ) 時,當時市長林錫山下令拆除廟之中、後殿,僅剩前殿,使廟址縮小許多,而在拆廟之日,則傾盆大雨,雷電交加,似乎在為廟被拆,打抱不平。該廟管理委員會,主任委員何振發、副主委北勢里長鄭海麗發起重建,斥資二千二百萬元,他並感謝該廟於重建期間,善男信女自動捐獻,使得重建工作順利完成。目前該廟已改建的金碧輝煌,已失去古樸的味道,但早期廟內的物品能保留著,以象徵廟之歷史。雖然藥王廟道路的開闢,廟基縮減不少,但它的多件深具意義的古文物能保存著,而其所具的性質,成為府城相當特別的一座廟宇。
『 藥王大帝 』 之由來
民間信仰中的神農大帝,又稱『五谷王』、『粟母王』、『五谷先帝』,一作『五谷仙帝』、『先帝爺』或『神農仙帝』,或稱『開天炎帝』,又因他遍嘗百草,故又稱之『藥王大帝』。
『 親嘗百草 』
神農大帝,即炎帝神農氏,是神話中的一個帝王。神農氏發明農業,相傳他親嘗百草,作為醫藥,他又定每日中午成立交換貨物的市,于是人類生活,才得更進一步,走向光明,因此,尊奉他為先農,也有稱他為藥王。
傳說中的神農,身長八尺七寸,牛首人身,長相十分怪異。當年其母游華陽之常羊,有感于飛躍之祥瑞,回去時就懷孕。神農出生後,三日即能言,五月即爬行,七月長齒,三歲便知農業之事。
神農的性情好生惡殺,由于人民當時還不知道吃穀類,都以動物為食,神農便立志教人開闢土地,種植五穀,讓人民以穀類為主食,於是為感念他之恩澤,便尊稱他為『神農』,即『神明于農業』之意。